Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度鲜为人知

癫痫病课题关键官能的发展年度彻底改变为我们呈现了在理论上上的 2018 年之前所赢取的关键官能的发展，在这些文章之前，该课题的主要专家描述了他们挑选的本年 3-5 项关键官能的发展，简述了它们的临床直接影响，以及对近期和未来研究的直接影响。

该年度彻底改变在线刊载于癫痫课题权威刊物 Nature Reviews Rheumatology（直接影响系数 IF：15.661）上，小编将偷偷地您领略癫痫病课题前沿的发展的精彩内容。

1-高血压的预防和麻醉药

2018 年，高血压癫痫的麻醉药赢取了重大的发展，出现了一种取而代之由护士主导的减低肝细胞嘌呤的负责管理步骤，并有证据说明别嘌呤衍生物体有可能比非布司他带有格外好的心消化道安全官能。

关键官能的发展：

以护士为主导的护理可以缓解高血压病变的治果，而且带有如此一来本效益 1

非布司他在高血压和心消化道疾病病变之前应当严厉用作 2

IL-1β胺康纳单外用可以预防高血压癫痫而不改变肝细胞嘌呤水平 3

高血压的负责管理建议

编号

引荐意见

1

公共卫生人员必需提供者公共卫生具体信息，做好病变教学指导工作

公共卫生人员用作癫痫病学才会肝细胞嘌呤建议完如此一来达标麻醉药，进而提供者有效地的高血压负责管理

解决问题病变对疾病的看法，并向他们提供者有关高血压的本质、原因、共同点、后果和麻醉药提议的信息

2

风险评估高血压的情况严重高度和并发症

高血压的情况严重高度可以通过高血压青石的长期存在或影像学上的侵蚀来风险评估

对高血压、糖浆尿病、慢官能消化道疾病、心消化道疾病、肥胖等共病应当完如此一来肾结青石和合理麻醉药

3

设定肝细胞嘌呤分子量的能够

一般病变 6u2009mg/dl

高血压青石高血压、侵蚀官能高血压病变 5 mg/dl

4

开始引嘌呤麻醉药

根据长期存在的并发症选择减低嘌呤麻醉药和起始麻醉药的静脉注射

用作别嘌呤衍生物体作为一线麻醉药

非布司他麻醉药同时长期存在心消化道疾病的病变必需要严厉

尽可能病变对有可能在开始减低嘌呤麻醉药过后时有发生的高血压癫痫有安全措施，有预防高血压癫痫的先发制人

5

出现异常肝细胞嘌呤和校准嘌呤麻醉药以在短期内

每月出现异常肝细胞嘌呤，直到在短期内

时有的随访病变有可能格外容易坚定不移麻醉药

尽可能引嘌呤麻醉药必要

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞人体内是 RA 潜在的靶向麻醉药唯一可

长期以来肝细胞人体内一直是生可作学的前沿，但在理论上上的十年之前，我们慢慢地意识到肝细胞生可作能量学在调节外用病毒肝细胞功能层面的重要官能。2018 年的前提研究早就强调肝细胞人体内是类癫痫高血压的潜在麻醉药靶点。

如何通过新陈人体内来抑制炎症的呢？前面我们来看类癫痫高血压 (RA) 之前肝细胞人体内调节基质和外用病毒肝细胞的炎症过程，如下绘出简述。己糖浆细胞激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 特异官能 RA 关节如此一来纤维肝细胞由此可知滑膜肝细胞的首当其冲官能。通过羟化酶复合物 GPR91 转化的羟化酶抑止表皮肝细胞的消化道作用于，通过低氧抑止系数 1α(HIF1α) 调节消化道表皮生长系数 (VEGF) 作用于。组织胺巨噬肝细胞之前灭活糖浆类制备酶细胞激酶 3β(GSK3β) 造成NADH和氧化磷酸化增高，活官能氧作用于增高，线粒体稳定状况增高，线粒体具体膜的演化如此一来。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键官能的发展：

如此一来纤维肝细胞由此可知滑膜肝细胞超NADH，强调大量己糖浆细胞激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，特异官能其首当其冲表型；受阻 HK2 是一种取而代之麻醉药策略 1

通过羟化酶复合物 GPR91 进食的羟化酶抑止表皮肝细胞的消化道作用于表型，通过低氧抑止系数 1α特异官能消化道表皮生长系数分泌，造成迁移、首当其冲和消化道激发增高 2

在类癫痫官能高血压和腹腔疾病之前，糖浆类制备酶细胞激酶 3β唯一可特异官能举例来说内质网到线粒体转运钙质，巨噬肝细胞的人体内商业活动增高 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 之前风前提之前微生可作四组的关键作用

系统官能皮肤病（SLE）是多器官自身外用病毒疾病的体现，它是由大肠杆菌城防唯一可的过度活化和对最理论上的人类一四组部分的外用病毒识别招致。在 2018 年，大肠外用病毒和候选菌株的失调扩张视为 SLE 之前风前提之前最前沿的关键官能的发展。

关键官能的发展：

在狼疮易感小鼠和系统官能皮肤病 (SLE) 病变亚群之前，菌株从小肠集之前于到肝细胞，有可能传动装置肝细胞系数具体突变的强调和自身HIV的诱发 1

对核糖浆体 Ro60 的许多现代大肠杆菌共栖互补可作完如此一来外用病毒启动，可使易感生殖诱发环境因素自身外用病毒和疾病具体的自身外用病毒 2

与干燥症候群病变十分相似，SLE 病变大肠大肠多由此可知官能一般而言；相比之下，这两四组病变的食道大肠一四组有很大差异 3

前面是有可能招致 SLE 之前风的致病生可作前提示意绘出：在健康年轻人之前，大肠一道残存，由多种群落一四组的大肠大肠位处不可逆的状况。发生轻微的系统官能皮肤病 (SLE) 有可能与大肠大肠多由此可知官能一般而言和大肠一道受损有关，从而造成许多各有不同的大肠具体的外用病毒失调。大肠杆菌集之前于到的水淋巴结和肝细胞可造成烷基烃复合物 (AhR) 系统的激活、I 型肝细胞系数 (IFN) 具体突变的强调增高以及自身HIV的诱发。一时期大肠定植演化如此一来 B 肝细胞库，并且格外容易微生可作群群落的平衡和对涉及自身外用病毒之前风机理的本能自身外用原的大肠杆菌直向互补可作的诱发。暴露于大肠杆菌直系互补可作可以引来自身HIV（例如核糖浆半乳糖 Ro60）的诱发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 胺来提高效率麻醉药

Wnt 讯号传递信息唯一可是目前为止用做骨质疏松症的制备人体内麻醉药的能够。2018 年的研究阐述了格外多关于小分子控制 Wnt 具体讯号传递信息的信息，仅限于天然 Wnt 抑制前提和取而代之制备人体内讯号路之前，可以用来克服近期麻醉药造成的面对。

关键官能的发展：

小分子 Wnt 胺在骨之前的下调，这有可能是外用硬化细胞麻醉药的制备人体内关键作用的的平台期原因，也有可能是外用 Dickkopf 具体细胞 1 麻醉药的有限功效的原因 1-2

Wnt1 讯号路之前有可能是一种取而代之外用病毒肝细胞复合物具体细胞 5 (LRP5) 独立的制备人体内唯一可 3

以前认为刚毛硫酸衍生物体-1-胺类是酪硫酸酸系数，现今有可能是外用转化麻醉药的靶点 4

针对经典 Wnt 讯号传递信息的麻醉药造成的面对有很多：针对外用病毒肝细胞复合物具体细胞 5 (LRP5) 特异官能的 Wnt 讯号转导 (Wnt/LRP5 讯号转导) 的外用硬化剂麻醉药的初始静脉注射虽然是制备人体内的，但才会引来天然 Wnt 胺的下调，并在原先不尽相同静脉注射的麻醉药之前被放大。随着整整的很短，这种下调抑制了麻醉药的制备人体内关键作用，造成「麻醉药的平台」。2018 年确定了仅限于 Wnt 讯号转导和刚毛硫酸衍生物体-1-胺类讯号唯一可在内的制备（或半制备）讯号唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 胺下调的限制尚不清楚。攻克 Wnt 胺下调的其他步骤是受阻多种胺或引入无麻醉药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择官能 JAK 胺时代的到来

Janus 细胞激酶（JAK）胺（jakinibs）通过大量肝细胞系数靶向下游讯号传递信息，可有效地麻醉药自身外用病毒官能疾病和癫痫官能疾病。现今早就研发出取而代之 JAK 胺，可以选择官能抑制生殖 JAK 肝细胞唯一可，拥有格外窄肝细胞系数小曲，但这些胺与现有药可作相比如何？

关键官能的发展：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择官能胺，在银屑病高血压的麻醉药之前显著，且没有意想不到的安全官能问题 1

非甾体类外用炎药无效的强直官能脊柱炎病变采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期抗病毒说明选择官能 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的有效地官能 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿人： 高薇