新药巡礼：3:0取胜，Bimekizumab突破银屑病适应症

银屑病是一种遗传与生态环境协同发挥作用抑制的致病抑制的慢性、原发性、坏死性、结构性疾病，俗称“”，因其轻微的指甲症柱状和很大的高血压基数而被人所熟悉。目前为止，银屑病制剂仅有多款靶向产品曾获批香港交易所，多数以TNF、IL-23等为单一靶点。此前，我们也介绍了TyK2靶点疗法银屑病的潜力新药Deucracitinib。本期将重点关切以IL-17A和IL-17F为靶点的曾获批新药Bimekizumab。

No.1 银屑病

银屑病（Psoriasis）是一种遗传与生态环境协同发挥作用抑制的的致病抑制的慢性、原发性、坏死性、结构性疾病，具有疗法麻烦、经常终其一生等特点。银屑病高血压主要的临床研究表现为指甲表面鳞屑性红斑或斑块。根据《之中国银屑病照护手册（2018版）》之中流行病学数据，进入21世纪以来，我国银屑病肥胖率在0.47-0.5%。在世界性以内，约有3%的这群人受到银屑病的煎熬，肥胖率随着所在地区纬度升高而呈现升高的趋势。

银屑病具有有用的确诊组态，目前为止认为适应性致病系统的极度抑制是其确诊组态的内部。在病状发展的前期，除此以外小脑柱状细胞膜、NK细胞膜等在内的吞噬细胞膜腺体细胞膜因子（如IFN-α）并抑制髓样小脑柱状细胞膜（myeloid DC）。后者更进一步腺体IL-12和IL-23抑制T细胞膜分化和细胞分裂，进而导致最重要坏死介质的转录和指甲伤害。

目前为止，主要曾获批的靶向抗原口服仅有集之中于上述过程的最重要环节，如针对TNF-α的阿达木肌肉注射（Adalimumab），针对IL-23的Guselkumab以及针对IL-17的苏金肌肉注射（Secukinumab）等。

目前为止，对于银屑病的临床研究照护始于判别其是否有关节症柱状。临床研究经常用口服除此以外：

内外用口服，如维生素D3衍生物、维A酸类药、糖皮质激素等；

系统疗法口服，如甲氨蝶呤、等；

生物制剂，如依那西普（Etanercept）、阿达木肌肉注射（Adalimumab）等。

另内外还有光疗等科学疗法手段。

世界性银屑病制剂曾获批香港交易所口服之中，2020营业收入相等20亿美元的产品信息如下：

No.2 IL-17A/F

淋巴细胞膜介导 17 (IL-17) 细胞膜因子堂兄弟由六种结构特别的细胞膜因子IL-17A (IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (IL-25) 和 IL-17F 一组成。其之中，IL-17A 和 IL-17F 在百货公司遗传物质上协同表达，关系尤为深厚。IL-17R细胞因子堂兄弟包含五个细胞因子亚基，IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和 IL-17RE，混合方式为唯下图。

本文关切的Bimekizumab靶向IL-17A和IL-17F，二者仅有通过由IL-17RA和IL-17RC亚基一组成的细胞因子向下游发出信号。更进一步通过TRAF6-TAK-1抑制经典NF-κB、AP-1等信号通路。研究表明，IL-17A和IL-17F在银屑病一组织之中极度表达。

在反抗狂犬病等正经常的生理意味着，IL-17A和IL-17F抑制上述信号通路，催成细胞膜腺体趋化因子，召募之中性粒细胞膜并抑制造成了抗菌肽来对抗细菌感染。同时，催成上皮细胞膜细胞分裂以反抗狂犬病。在银屑病之中，IL-17A/F的催坏死和伤口愈合发挥作用被慢性地极度抑制，导致角质转变成细胞膜致病性的极度细胞分裂和指甲坏死暴发。

No.3 Bimekizumab

Bimekizumab是由UCB公司开发设计的一种人源化单克隆IgG1抗原，可选取性抑制IL-17A、IL-17F和IL-17A/F相合二聚体，从而避免IL-17RA/RC细胞因子复合物的抑制以及随后的坏死级联化学反应的暴发。与另行阻断淋巴细胞膜介导-17A相比，同时阻断IL-17A和IL-17F就会更加直接抑制坏死暴发。

2021年8月底，Bimekizumab曾获EMA审批香港交易所，用于疗法非经常适合接纳全身性疗法的之中重度斑块柱状银屑病高血压，成为首个曾获批疗法银屑病的IL-17A/F药物。目前为止，FDA针对该药的NDA审批正在透过之中。

Bimekizumab已完成了3项III期临床研究试验性，分别猜测其银屑病远胜艾伯维的TNF药物adalimumab（阿达木肌肉注射）、杜邦的IL-12/IL-23药物ustekinumab（乌司奴肌肉注射）和博拉的IL-17A药物secukinumab（苏金肌肉注射）。

Adalimumab对比

2018年1月底，一项随机、交叉分配、多之中心、随机对照的III期临床研究试验性（NCT03412747）在美国、新西兰等地启动，以评估Bimekizumab和Adalimumab对之中重度斑块M-银屑病高血压的。试验性的主要终点为第16由此可知银屑病面积和致使程度指数（PASI）评分较较宽急剧下降90%（PASI 90）以上，以及研究者整体评估投篮（IGA）为0或1（表示高血压指甲症柱状已全然消逝）的高血压比亦然。

本次试验性共约纳入478名高血压，158名高血压每4周接纳一次Bimekizumab疗法；161名高血压先每4周接纳一次Bimekizumab疗法，后更名每8周接纳一次；159名高血压接纳Adalimumab疗法。

试验性结果显示，第16周，Bimekizumab疗法一组之中有86.2%的高血压曾获得了90%以上PASI评分改善，突出远胜Adalimumab疗法一组的47.2%（ARD，39.3%；95% CI，30.9-47.7；P

此内外，部分Adalimumab疗法一组的高血压在转为用作Bimekizumab疗法后在PASI和IGA指标上出现了轻微改善。

根据公司公布的高血压指甲照片，可以轻微观察到银屑病症柱状的突出改善。

在耐用性层面，试验性最相似的不良惨剧是上呼吸道细菌感染、口腔链球菌病（主要为轻度或之中度）、高血压和腹泻。Bimekizumab疗法一组口腔链球菌细菌感染暴发率高于Adalimumab疗法一组。

Secukinumab对比

2018年6月底，一项随机、随机对照、交叉的IIIb期临床研究试验性（NCT03536884）在美国、新西兰、欧洲和加拿大启动，以尤其Bimekizumab和Secukinumab对之中重度慢性斑块M-银屑病高血压的。试验性主要终点为第16由此可知，PASI评分尤其宽检查和时降低100%（PASI 100）的高血压比亦然。

试验性共约召募743名高血压，其之中373名高血压纳入Bimekizumab疗法一组，370名高血压被纳入Secukinumab疗法一组。试验性结果显示，第16周，Bimekizumab疗法一组之中有61.7%的高血压曾获得了100%PASI评分改善，突出远胜Secukinumab疗法一组的48.9%（ARD，12.7%；95% CI，5.8-19.6；P

在IGA评分层面，Bimekizumab疗法一组远胜Secukinumab疗法一组但未曾获得流行病学差别。

在耐用性层面，Bimekizumab不良化学反应与Adalimumab对比试验性相似。同样的，Bimekizumab疗法一组（72亦然，19.3%）比Secukinumab疗法一组（11亦然，3.0%）更易暴发口腔链球菌细菌感染。

除银屑病内外，Bimekizumab还有脊椎病症、强直性脊柱炎、银屑病性病症、溃疡性息肉等多个制剂处于临床研究阶段。期待Bimekizumab可以再次PK特别疾病的经典口服，为高血压带来更优的口服选取。

参考文献

1. 之中华医学就会指甲性病学分就会银屑病机械工程的委员就会. 之中国银屑病照护手册(2018完整版)[J]. 之中华指甲科杂志, 2019

2. Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment of Psoriasis: A Review. JAMA. 2020 May

3. Bimekizumab, a Novel Humanized IgG1 Antibody That Neutralizes Both IL-17A and IL-17F. Front Immunol. 2020 Aug

4. The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity. 2019 Apr

5. Bimekizumab versus Adalimumab in Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2021 Jul

6. Bimekizumab versus Secukinumab in Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2021 Jul

7. Bimekizumab versus ustekinumab for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis (BE VIVID): efficacy and safety from a 52-week, multicentre, double-blind, active comparator and placebo controlled phase 3 trial. Lancet. 2021 Fe